青光眼药物的中子分析提供癌症靶点的线索

作者:介愈

该图像显示了hCA II的活性位点。活性位点的侧翼是亲水(紫色)和疏水(绿色)结合口袋,可用于设计针对癌症相关hCA的特定药物。基于室温中子结构(ORNL / Andrey Kovalevsky),显示五种临床药物叠加在hCA II活性部位中。青光眼药物及其酶靶的中子分析的新见解可能有助于科学家设计更有效针对侵袭性癌症的药物。由能源部橡树岭国家实验室领导的一组研究人员使用中子大分子晶体学来研究三种青光眼药物与靶向酶人碳酸酐酶II(hCA II)相互作用时的不同状态。 “我们的目标是观察三种临床使用的青光眼药物在与hCA II酶结合时的表现差异,”ORNL的仪器科学家,该研究的高级合着者Andrey Kovalevsky说。 “通过观察这些药物在质子化,中性和去质子化状态下对hCA II的靶向性,我们希望获得能够改善这些药物的见解,从而更好地靶向与癌症相关的酶。”质子化是指存在,添加或丢失质子,分别使药物产生中性,正电荷或负电荷。改变药物的电荷可以改变其识别和结合其靶蛋白的能力,从而改变其有效性。这项发表在结构杂志上的研究发现,三种青光眼药物的温度,pH值和电荷都会影响它们靶向和结合hCA II酶的能力。 “这一发现确实证明了我们的原则,”佛罗里达大学教授,该研究的高级合着者罗伯特麦肯纳说。 “我们开始关注温度和pH的变化如何影响药物的质子化状态,从而使其有效性。”关于构成hCA II活性位点的氢键网络的新信息可能帮助其他科学家开发新的和更好的癌症治疗药物。 hCA酶家族含有与侵袭性乳腺癌相关的类似蛋白质,例如hCA IX和XII,例如三阴性乳腺癌。临床药物布林佐胺(BZM,左)和多佐胺(DZM,右)的三维结构,如在hCA II活性位点中观察到的。红色箭头显示药物的氨基:在BZM中,氮原子(蓝色)未质子化,因此不带电;在DZM中,氮原子接受了额外的质子,因此带正电。 (ORNL / Andrey Kovalevsky)“我们希望利用电荷,pH和温度的差异,看看我们是否可以设计出更有效的靶向这些酶的药物,”Kovalevsky说。 “如果我们能够理解在原子水平上的结合,我们就可以重新设计药物,并将它们变成更强大,更具选择性的”磁铁“,这些磁铁会吸引癌症相关的酶。这些药物在杀死癌细胞方面更有效,同时保持健康细胞不受伤害,这显着降低了患者的副作用。“许多科学家使用X射线晶体学来分析hCA酶的结构,但这些研究缺乏完整的原子信息。药物结合是因为X射线无法观察到蛋白质和酶中丰富的氢原子。中子对较轻的元素敏感,因此它们提供了有关氢原子位置的更详细信息。看到氢对于研究酶和配体(一种与生物大分子结合的分子)的质子化状态以及分析氢键网络的结构至关重要。中子还具有其他实验优势。 “当你使用中子衍射时,你没有辐射损伤,所以你可以在室温下进行研究,”McKenna说。 “此外,冷冻晶体可能改变药物和酶,引入研究的错误观点,而室温研究更接近药物将用于的环境。”出版物:Andrey Kovalevsky,等,“是或不是“质子化:人体碳酸酐酶 - 临床药物复合物的原子细节通过中子晶体学和模拟,”结构,2018年; doi:10.1016 / j.str.2018.01.006资料来源:Kelley Smith,....