使用人体肠道芯片进行辐射研究为未来带来希望

作者:黄隅

“当癌症患者接受特定器官的放射治疗时,其他器官也会受到影响,主要是骨髓,肺和肠道,”第一作者Sasan Jalili-Firoozinezhad所说的是小的正常,未受损的绒毛状突起肠道信用:哈佛大学威斯特研究所切尔诺贝利三里岛福岛核电厂事故可能造成大规模破坏,并使工人和平民暴露于危险的辐射水平,导致癌症基因突变和死亡,而受核子影响的人数则受到影响事件很少,全世界每年有数百万癌症患者接受放射治疗,虽然剂量较低,但仍会产生有害的累积副作用因为将健康人暴露于临床试验的辐射是不道德的,努力找出可以缓解的药物辐射暴露的影响仅限于动物研究,这是众所周知的现在,哈佛大学Wyss生物启发工程研究所,InstitutoSuperiorTécnico(IST,葡萄牙),波士顿儿童医院和哈佛医学院(HMS)的研究人员发表了一项研究报告使用人体肠道的器官芯片(器官芯片)模型揭示肠道血管细胞可能在辐射诱导的肠道损伤中发挥重要作用,并证实潜在的辐射防护药物二甲基氧基甘氨酸(DMOG)抑制肠道对辐射损伤的反应结果报告在细胞死亡和疾病中。人体肠道上的肠上皮细胞在未经治疗时突出正常的绒毛样突起(左侧),分解当芯片暴露于8Gy的辐射(中间),并受到DMOG的辐射损害保护(右侧)信用:哈佛大学Wyss研究所“当癌症患者重新开始时对特定器官进行放射治疗,其他器官也受到影响,主要是骨髓,肺和肠道,“第一作者Sasan Jalili-Firoozinezhad说,他是Wyss研究所和生物工程研究所的研究生。和葡萄牙IST的生物科学“肠道内的辐射导致上皮细胞的微绒毛投射缩回,导致营养吸收不良,通过正常紧密的肠道屏障泄漏,以及有益微生物组的破坏我们想看看我们是否可以复制在我们的肠道芯片中响应,然后用DMOG逆转“肠道芯片是一种微流体装置,由透明,柔韧的聚合物组成,包含两个平行的微通道,由多孔细胞外基质膜隔开。一个通道涂有人肠上皮细胞,另一种是模拟血管壁的人内皮细胞细胞培养基通过两个通道灌注,并且成功将芯片定期施加到芯片内的侧室以周期性地拉伸组织,模仿使食物通过肠道的蠕动样运动在这些条件下,上皮细胞自发形成肠绒毛样结构和表面微绒毛,增加细胞'营养交换的表面积,就像它们在活肠中一样。当研究人员将肠道芯片暴露于8 Gray的辐射剂量时,已知它会引起人类胃肠道的影响,他们观察到两种细胞损伤标记的增加内皮细胞和上皮细胞:细胞凋亡(或细胞死亡),活性氧(ROS或自由基)的产生,双链DNA断裂,细胞膜中脂质的降解,微绒毛结构的丧失,以及破坏邻近细胞和粘膜之间的连接,保护肠壁免受细菌和毒素的影响有趣的是,t在ROS产生,脂质降解和DNA片段化方面,血管通道中的内皮细胞比肠道中的上皮细胞具有更强的辐射响应。此外,内皮细胞在暴露后约24小时经历峰值凋亡水平,而上皮细胞在48小时受到最严重的打击,表明内皮对辐射更敏感 当科学家在仅含有上皮细胞的芯片上重复实验时,他们观察到被照射的细胞对辐射没有典型的反应:它们的微绒毛没有钝化,它们的粘膜屏障没有被破坏,它们的细胞屏障保持功能,这些令人惊讶的结果表明内皮细胞在辐射损伤中观察到的胃肠道损伤中发挥关键作用“这一发现有助于解释为什么不包括内皮细胞的其他人体肠道模型通常无法模拟肠道反应对于辐射损伤,“该论文的合着者和Wyss研究所的职员科学家Oren Levy博士说:”需要更多的研究来确认内皮细胞和上皮细胞反应之间的联系,但我们认为内皮细胞产生的ROS细胞损伤将被证明是上皮细胞损伤的驱动力,这可以作为未来抗辐射的目标治疗方案“团队然后将肠道芯片暴露于DMOG,这种化合物已经被证明可以通过增加保护性蛋白质HIF-1α和HIF-2α的产生来预防大鼠的辐射损伤,然而他们观察到DMOG前 - 治疗显着减少上皮细胞和内皮细胞的细胞凋亡,ROS生成和脂质降解,肠道通透性和肠上皮细胞的微绒毛损伤,这一结果在“我们已成功检测出潜在药物”之前从未在人体组织中得到证实。作为人体器官系统的候选者,我们的目标是利用这种芯片通过生理学上模拟肠道内的辐射损伤来识别新的辐射防护药物,“Jalil-Firoozinezhad说道。虽然这项研究使用了一系列无限复制的Caco-2人类肠道细胞,更新的Gut Chip迭代使用直接从患者身上取得的原代人体肠细胞“对于未来的宏伟愿景这项技术的目的是将不同的器官芯片连接成一个完全个性化的片上芯片模型,我们可以从患者身上采集细胞并测试哪种药物最能保护其所有器官免受辐射,来自目标癌症治疗的核事件或更低剂量,“Levy说”这项研究标志着一项重要进展,使我们更接近实现我们为每个主要器官系统创建临床相关芯片的目标,这些芯片可以帮助预测和预防疾病,重要的是,它长期以来需要更多与人类相关的辐射毒性模型,可用于开发适当的对策治疗,这是美国食品和药物管理局(FDA)在资助我们的工作时提出的挑战,“Wyss创始董事唐纳德说。 Ingber,医学博士,博士,也是HMS血管生物学的Judah Folkman教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目,以及o教授f哈佛大学的John A Paulson工程与应用科学学院(SEAS)的生物工程该研究的其他作者包括Wyss Institute的高级职员科学家Rachelle Prantil-Baun博士。 Amanda Jiang,波士顿儿童医院和HMS血管生物学项目和外科系研究员; Ratnakar Potla,博士,MB,波士顿儿童医院和HMS血管生物学项目和外科系研究员; Tadanori Mammoto,医学博士,波士顿儿童医院和HMS外科讲师; James Weaver,博士,Wyss研究所高级研究科学家; Wyss研究所成像核心技术员Thomas Ferrante; Hyun Jung Kim,博士,德克萨斯大学奥斯汀分校助理教授;和Joaquim Cabral,博士,Universlade de Lisboa生物医学工程教授这项研究得到了美国FDA,哈佛大学Wyss生物启发工程研究所以及葡萄牙国际自然科学基金会的支持.Sasan Jalili-Firoozinezhad,et al ,“模拟人体肠道内辐射损伤诱导的细胞死亡和对策药物反应”,Cell Death&Disease第9卷,货号:223(2018)doi:101038 / s41419-018-0304-8资料来源:....